Suur-Miehikkälän koulun historia alkaa ajasta, jolloin Miehikkälä itsenäistyi Virolahdesta vuonna 1887. Kuntakokous päätti rakentaa koulun Suur-Miehikkälään ja se valmistui vuonna 1898. Koulusta tuli Miehikkälän kunnan neljäs koulu Kirkonkylän, Kalliokosken ja Muurikkalan koulujen lisäksi. Koululle johtavaa tietä reunustavan lehtikuusikujan istuttivat koulun oppilaat vuonna 1902. Vanha, komea koulurakennus palveli aina vuoteen 1959, jolloin valmistui lähes samalle paikalle nykyinen koulurakennus.

Suur-Miehikkälän koulun ensimmäisenä koulunjohtajana toimi virolahtelainen Jooseppi Niemelä (lv. 1898-1911). Sekä Emil Holmström (lv. 1911-1948) että Ralf Arhosola (lv. 1961-1994) ovat myös tehneet pitkän työuran Suur-Miehikkälän koulun johtajina. Yli 110 vuoden aikana on koulussa ehtinyt olla viitisenkymmentä opettajaa. Parhaimmillaan koulun oppilasmäärä oli 1940-50-luvuilla, jolloin oppilaita oli vuosittain 120-150, käyden hetkellisesti lähes 170 oppilaassa. Alhaisimmillaan oppilasmäärä käväisi 1970-luvulla, jolloin oppilaita oli vain 16.

Nykyinen koulurakennus koki täydellisen peruskorjauksen vuosina 1997-1998. Koulun sisätilat ja välineistö uusittiin vastaamaan paremmin nykyajan vaatimuksiin. Koulun juhliessa 100-vuotista toimintaansa lokakuussa 1998 kiilsi remontoitu koulurakennus uutuuttaan.

Salo-Miehikkälän ja Pitkäkosken koulujen lopetettua toimintansa keväällä 2004 siirtyivät kyseisten kylien lapset opiskelemaan pääsääntöisesti Suur-Miehikkälän kouluun. Tällöin koulu muuttui kolmiopettajaiseksi ja oppilasmäärä nousi lähes viiteenkymmeneen.